Uji Klinis Fase 2 Retatrutide, Agonis Reseptor Hormon Tiga, untuk Pengobatan Obesitas

Latar Belakang dan Desain Penelitian

Retatrutide (LY3437943) adalah obat peptida tunggal baru yang mengaktifkantiga reseptor secara bersamaan: GIP, GLP-1, dan glukagon. Untuk mengevaluasi efikasi dan keamanannya pada individu dengan obesitas tetapi tanpa diabetes, uji coba fase 2, acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo dilakukan (NCT04881760). Sebanyak338 pesertadengan BMI ≥30, atau ≥27 dengan setidaknya satu komorbiditas terkait berat badan, diacak untuk menerima plasebo atau retatrutide (1 mg, 4 mg dengan dua jadwal titrasi, 8 mg dengan dua jadwal titrasi, atau 12 mg) yang diberikan sekali seminggu melalui injeksi subkutan selama 48 minggu.titik akhir utamaadalah persentase perubahan berat badan pada 24 minggu, dengan titik akhir sekunder meliputi perubahan berat badan pada 48 minggu dan ambang batas penurunan berat badan kategoris (≥5%, ≥10%, ≥15%).

Hasil Utama

• 24 minggu:Persentase perubahan rata-rata kuadrat terkecil dalam berat badan relatif terhadap garis dasar adalah

  • Plasebo: −1,6%

  • 1 mg: -7,2%

  • 4 mg (gabungan): −12,9%

  • 8 mg (gabungan): −17,3%

  • 12 mg: -17,5%

• 48 minggu:Persentase perubahan berat badan adalah

  • Plasebo: −2,1%

  • 1 mg: -8,7%

  • 4 mg (gabungan): −17,1%

  • 8 mg (gabungan): −22,8%

  • 12 mg: −24,2%

Pada minggu ke-48, proporsi peserta yang mencapai ambang batas penurunan berat badan yang bermakna secara klinis sangat mencolok:

• Penurunan berat badan ≥5%: 27% dengan plasebo vs. 92–100% pada kelompok aktif

• ≥10%: 9% dengan plasebo vs. 73–93% pada kelompok aktif

• ≥15%: 2% dengan plasebo vs. 55–83% pada kelompok aktif

Pada kelompok 12 mg, hingga26% peserta kehilangan ≥30% dari berat badan awal mereka, besarnya penurunan berat badan yang sebanding dengan operasi bariatrik.

Keamanan
Efek samping yang paling umum adalah efek samping gastrointestinal (mual, muntah, diare), umumnya ringan hingga sedang dan berkaitan dengan dosis. Dosis awal yang lebih rendah (titrasi 2 mg) mengurangi efek samping ini. Peningkatan denyut jantung yang berkaitan dengan dosis diamati, mencapai puncaknya pada minggu ke-24, kemudian menurun. Tingkat penghentian berkisar antara 6–16% di seluruh kelompok aktif, sedikit lebih tinggi daripada plasebo.

Kesimpulan
Pada orang dewasa dengan obesitas tanpa diabetes, retatrutide subkutan mingguan selama 48 minggu menghasilkanpengurangan berat badan yang substansial dan bergantung pada dosis(hingga ~24% penurunan rata-rata pada dosis tertinggi), disertai perbaikan penanda kardiometabolik. Efek samping gastrointestinal sering terjadi tetapi dapat ditangani dengan titrasi. Temuan fase 2 ini menunjukkan bahwa retatrutide dapat menjadi tolok ukur terapi baru untuk obesitas, sambil menunggu konfirmasi dalam uji coba fase 3 yang lebih besar dan jangka panjang.